Сразу после выхода игра имела большой успех и получила множество положительных отзывов. За три месяца было продано свыше 2.9 миллионов копий игры.

Как и в оригинале, действие Left 4 Dead 2 происходит в период после утечки неизвестного, зомбирующего людей вируса, который привел к хаосу по всему миру. В центре внимания — выживание четырёх иммунных к вирусу людей и их борьба с ордами Заражённых. Выжившие должны пробиваться через уровни, разделённые убежищами (англ. Safe Room) — хорошо укрытыми и укреплёнными помещениями, недосягаемыми для Заражённых любого типа (которые действуют как контрольные точки), с целью достижения спасательного транспорта в финале кампании.

Как и в первой части игры, разработчикам удалось передать атмосферу ужаса и отчаянья, которая возникла в результате распространения в игровой вселенной неизвестного вируса, превратившего людей в монстров. Благодаря работе «Режиссёра» (искусственного интеллекта, следящего за игрой и влияющего на геймплей), каждое прохождение игры уникально и неповторимо, а упор на командные действия делает игру одной из лучших среди кооперативных шутеров. Также уникальность этой серии шутеров придаёт необычный сетевой режим, в котором команды противников поставлены в разные условия: одни играют за людей, а другие — за Особых Заражённых. Как и первая часть, игра создана на собственном движке Valve — Source версии 37 для платформ Windows NT, Xbox 360 и Mac OS X. По сравнению с Left 4 Dead графика в игре претерпела ряд улучшений: в игру добавили погодные явления; текстуры стали лучше детализированы; анимация Заражённых и физика повреждений стали более проработанными (были добавлены оторванные конечности, брызги крови, повреждения от пуль). Также был переработан геймплей. 23 декабря 2009 года была добавлена официальная поддержка карт и аддонов из первой части игры. Также был выпущен SDK.